Από το 1909 έως το 1920 διδάσκει Μαθηματικά σε διάφορα γερμανικά ακαδημαϊκά ιδρύματα: Αννόβερο, Μπρέσλαου (Βρότσλαβ στη σημερινή Πολωνία), Γκέτινγκεν και Βερολίνο. Η φήμη του ως μαθηματικού τον έφερε σε φιλική και επαγγελματική επαφή με άλλους μεγάλους ομολόγους της εποχής του όπως ο Μαξ Πλανκ, ο Άλμπερτ Αϊνστάιν, ο Σβαρτς, ο Φρομπένιους, ο Σμιτ, ο Ντάβιντ Χίλμπερτ, ο Κλάιν κ.ά. Ιδιαίτερη ήταν η σχέση που συνέδεε τον Καραθεοδωρή με τον Άλμπερτ Αϊνστάιν. Οι δύο άνδρες γνωρίσθηκαν το 1915 διατήρησαν μια επιστημονική σχέση, στηριγμένη στην αλληλοεκτίμηση καισεβασμό.

Το 1911, μετά από πρόσκληση του Ελευθέριου Βενιζέλου, ο Καραθεοδωρή συμμετέχει στην επιτροπή επιλογής καθηγητών για το Πανεπιστήμιο Αθηνών. Το 1913 αναγορεύεται καθηγητής της Α΄ έδρας της μαθηματικής επιστήμης του Πανεπιστημίου του Γκεντινγκεν, θέση στην οποία παρέμεινε μέχρι το 1918. Το 1920, πάλι με πρόσκληση του Βενιζέλου, αναλαμβάνει να οργανώσει το Ιωνικό Πανεπιστήμιο στη Σμύρνη.

Στη Σμύρνη ο Καραθεοδωρή έμεινε μέχρι την κατάρρευση του μικρασιατικούμετώπου τον Αύγουστο του 1922. Όταν οι Τούρκοι εισέβαλαν στην πόλη, ο 49χρονος, τότε, Καραθεοδωρή κατορθώνει να διασώσει τη βιβλιοθήκη και πολλά από τα εργαστηριακά όργανα του Ιωνικού Πανεπιστημίου και να τα μεταφέρει στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Η δωρεά Καραθεοδωρή βρίσκεται στο Μουσείο Φυσικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Αθηνών. Το 1922 διορίζεται καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και το 1923 διορίζεται καθηγητής στο Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο.

Μάλλον απογοητευμένος από τη μίζερη κατάσταση των ελληνικών πανεπιστημίων, εγκατέλειψε την Ελλάδα το 1924, για να αναλάβει καθηγητική θέση στο Πανεπιστήμιο του Μονάχου, που εκείνο τον καιρό ήταν το δεύτερο μεγαλύτερο πανεπιστήμιο της Γερμανίας και δίδασκαν σ' αυτό κορυφαία ονόματα. Το Νοέμβριο του 1926, έγινε μέλος στη νεοϊδρυθείσα Ακαδημία Αθηνών για την τάξη των Θετικών Επιστημών. Το 1928, ανταποκρινόμενος σε πρόσκληση από το Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ και την Αμερικανική Μαθηματική Εταιρεία, επισκέπτεται τις ΗΠΑ μαζί με τη γυναίκα του για έναν σχεδόν χρόνο, για να δώσει διαλέξεις σε διάφορα αμερικανικά πανεπιστήμια, ανάμεσα στα οποία το Πανεπιστήμιο Πρίνστον, το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, το Πανεπιστήμιο του Τέξας στο Ώστιν και άλλα.

Το 1930, πάλι μετά από πρόσκληση του Ελευθέριου Βενιζέλου, ανέλαβε καθήκοντα κυβερνητικού επιτρόπου στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και το Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης για να βοηθήσει στην αναδιοργάνωση του πρώτου και στην οργάνωση του (νεοσύστατου) δεύτερου.

Το 1932, επιστρέφει στην έδρα του στο Μόναχο και παραμένει στην πόλη αυτή, ακόμα και μέσα στα δύσκολα χρόνια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Το 1945, διάφορα αμερικανικά πανεπιστήμια τον προσκάλεσαν για να εγκατασταθεί και να διδάξει στις ΗΠΑ, αλλά προτίμησε να μείνει στη Γερμανία, αφού ήταν ηλικιωμένος και είχε ήδη χάσει τη σύζυγό του.

Τον Δεκέμβριο του 1949 έδωσε την τελευταία του διάλεξη στο Μόναχο. Πέθανε δύο μήνες αργότερα. Η σορός του ενταφιάστηκε στο Κοιμητήριο Waldfriedhof του Μονάχου.

Ο Καραθεοδωρή άρχισε να συγγράφει επιστημονικές μελέτες ήδη από τον καιρό που εργάζονταν ως μηχανικός στην Αίγυπτο. Οι έρευνες του, τις οποίες δημοσίευσε κυρίως στα γερμανικά, συνθέτουν ένα τεράστιο και πολύπλευρο έργο, το οποίο τον κατατάσσει μεταξύ των μεγαλύτερων μαθηματικών.

Αρχικά ασχολήθηκε με τον Λογισμό των Μεταβολών και η διδακτορική διατριβή του (Γκέτινγκεν, 1904) φέρει τον τίτλο «Περί των ασυνεχών λύσεων στον Λογισμό των Μεταβολών». Στη συνέχεια, καταπιάστηκε με όλους σχεδόν του κλάδους των Μαθηματικών: θεωρία πραγματικών συναρτήσεων, θεωρία μιγαδικών συναρτήσεων, διαφορικές εξισώσεις, θεωρία συνόλων και διαφορική γεωμετρία, σύμμορφες απεικονίσεις κ.ά.

Οι μαθηματικές του αποδείξεις χαρακτηρίζονται από «κομψότητα και απλότητα», αλλά και αυστηρότητα που δίνει απόλυτη ασφάλεια στα συμπεράσματα που προκύπτουν. Με τη συμβολή του στον Λογισμό των Μεταβολών βοήθησε στην ανάπτυξη της Γενικής Θεωρίας της Σχετικότητας προκαλώντας τον θαυμασμό του ίδιου του Αϊνστάιν:

«Αν θέλετε να μπείτε στον κόπο να μου εξηγήσετε ακόμα και τους κανονικούς μετασχηματισμούς θα βρείτε έναν ευγνώμονα και ευσυνείδητο ακροατή. Αν όμως λύσετε και το πρόβλημα των κλειστών γραμμών του χρόνου, θα σταθώ μπροστά σας με σταυρωμένα χέρια. Πίσω από αυτό υπάρχει κρυμμένο κάτι που είναι αντάξιο του ιδρώτα των καλυτέρων.» — Επιστολή του Αϊνστάιν προς τον Καραθεοδωρή, 1916.

Η συμβολή του στη Θεωρητική Φυσική ήταν ουσιαστική στη μαθηματική θεμελίωση τομέων της Φυσικής όπως η Θερμοδυναμική, η γεωμετρική οπτική, η μηχανική και η σχετικότητα.

Το 1909 δημοσίευσε μία εργασία με τίτλο «Έρευνα επί των βάσεων της Θερμοδυναμικής» στο περιοδικό Mathematische Annalen. Η εργασία αυτή έγινε ευρέως γνωστή στους κύκλους των φυσικών μόνο το 1921 από ένα σχετικό άρθρο του Μαξ Μπορν (Max Born) στο περιοδικό Physikalische Zeitschrift. Στην εργασία του 1909 περιέχεται και η περίφημη Αρχή Καραθεοδωρή:

«σε κάθε κατάσταση θερμοδυναμικής ισορροπίας ενός συστήματος υπάρχουν μερικές απείρως γειτονικές καταστάσεις ισορροπίας στις οποίες δεν μπορούμε να φτάσουμε με αδιαβατικές μεταβολές».
Με απλά αξιώματα και υποθέσεις, ο Καραθεοδωρή κατόρθωσε να φτάσει στον ορισμό θεμελιωδών θερμοδυναμικών μεγεθών όπως της εντροπίας, χωρίς καμία αναφορά σε θερμοδυναμικούς κύκλους κ.λπ.

Υπήρξε μέλος των ακαδημιών Βερολίνου (1919), Γκέτινγκεν (1920), Μονάχου (1925), Κολωνίας (1926, Αθηνών (1927) και Ρώμης (1929).

Το μαθηματικό έργο του (βιβλία, άρθρα, κλπ.) συλλέχθηκε επιμελώς από τον γιο του, Στέφανο, και εκδόθηκε στα γερμανικά το 1957. Η κόρη του, Δέσποινα Καραθεοδωρή-Ροδοπούλου, επιμελήθηκε την έκδοση της βιογραφίας του στα ελληνικά. Γεννήθηκε, το 1909, και μεγάλωσε στη Γερμανία. Παντρεύτηκε τον πολιτικό, πρόεδρο της βουλής και υπουργό, Κωνσταντίνο Ροδόπουλο με τον οποίο απέκτησε ένα παιδί, το Στέφανο. Το 1950 με την επιστροφή της από τη Γερμανία έζησε σε ένα κτήμα στην Παραλία Σκοτίνας στην Πιερία συγγράφοντας βιβλία με θέμα τον διάσημο πατέρα της, όπως Κωνσταντίνος Καραθεοδωρής ο σοφός Έλλην του Μονάχου (μαζί με τη Δέσποινα Βλαχοστεργίου-Βασβατέκη). Πέθανε τον Νοέμβριο του 2009. Με τον θάνατό της εξέλιπε και το όνομα της οικογένειας.

Το 1973, η Ελληνική Μαθηματική Εταιρία διοργάνωσε διεθνές συμπόσιο για τα 100 χρόνια από τη γέννηση του Καραθεοδωρή, ενώ το 2000 το Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης διοργάνωσε παγκόσμιο συνέδριο Μαθηματικών για τα 50 χρόνια από τον θάνατο του μεγάλου επιστήμονα.

Ανδριάντες του έχουν στηθεί στην Κομοτηνή - με πρωτοβουλία του εκεί παραρτήματος της Ελληνικής Μαθηματικής Εταιρίας - καθώς και στο Περιστέρι Αττικής. Η προτομή του ανεγέρθηκε στο Πανεπιστήμιο Αιγαίου, ενώ σε πολλές οδούς ελληνικών πόλεων έχει δοθεί το όνομα του Κωνσταντίνου Καραθεοδωρή.

Ο Σύλλογος Ελλήνων Επιστημόνων Βερολίνου, το κτίριο Διοίκησης του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, το Γυμνάσιο Παλαιού Ψυχικού, το 4ο Λύκειο Γαλατσίου, το 30ό Γυμνάσιο Θεσσαλονίκης και το Ελληνικό Λύκειο Μονάχου φέρουν το όνομα "Κωνσταντίνος Καραθεοδωρή".

Το Μουσείο Καραθεοδωρή ιδρύθηκε και λειτουργεί στην Κομοτηνή και εκεί εκτίθενται βιβλία, χειρόγραφες επιστολές από και προς τους Einstein, Rosenthal, Kneser, αυθεντικά έγγραφα, φωτογραφίες της οικογένειας Καραθεοδωρή κ.ά.

Σε συνεδρίαση της Βουλής το Δεκέμβριο του 1929 ο Βενιζέλος λέει τα εξής:

«Όπως γνωρίζετε, ο Κωνσταντίνος Καραθεοδωρή δεν είναι μόνον μια μεγάλη Μαθηματική Εξοχότης, αλλά και διακεκριμένος Οργανωτής Ανωτέρων Σχολών της Ευρώπης. Η Μεγάλη Γερμανία ανέθεσε εις αυτόν την οργάνωση του Πανεπιστημίου του Breslau, ενώ ο Υπουργός Παιδείας Γεώργιος Παπανδρέου συμπληρώνει:

«Θεωρούμεν ευτυχές το γεγονός για τα Πανεπιστήμια Αθηνών και Θεσσαλονίκης και ενός τρίτου (!) που ενδεχομένως είναι το Πανεπιστήμιο Αιγαίου (!) με έδρα τη Μυτιλήνη ή τη Χίο, διότι, ως Έλλην Επιστήμων, ο Κων. Καραθεοδωρή ο οποίος τιμά το Ελληνικόν όνομα εις την ξένη, έτρεξε να προσφέρει τα φώτα του προς την Πατρίδα» (αυτά Δεκέμβρη του ’29).

Μέσα στην τεράστια και λαμπρή επιστημονική του καριέρα ξεχωρίζει και η σχέση του με τον Αϊνστάιν. Μέσα από την αλληλογραφία του (ξεκινά τον Σεπτέμβρη του 1916) προκύπτει η μεγάλη συμβολή του Έλληνα μαθηματικού σε 3 δυσκολίες που συνάντησε στη διατύπωση της γενικής θεωρίας της σχετικότητας. Ο Αϊνστάιν αναγνώρισε τη βοήθεια που δέχτηκε από τον Κ. Καραθεοδωρή. Σε μία επιστολή, αντίγραφο της οποίας βρίσκεται στα αρχεία του μουσείου Κ. Καραθεοδωρή, γράφει:

«Αξιότιμε κύριε συνάδελφε!

Θεωρώ την παράγωγό σας υπέροχη.

Αρχικά με δυσκόλεψε ένα μικρό γραφικό λάθος που βρισκόταν στην δεύτερη σελίδα. Τώρα όμως κατανοώ τα πάντα. Θα έπρεπε να δημοσιεύσετε την θεωρία μ’ αυτήν την μορφή στo Αnnalender Physik, γιατί οι Φυσικοί συνήθως δεν γνωρίζουν τίποτε για το αντικείμενο αυτό, όπως και εγώ άλλωστε. Θα πρέπει να σας φάνηκα με την επιστολή μου σαν τον Βερολινέζο εκείνο, ο οποίος μόλις τώρα ανακάλυψε το Γκρούνεβαλντ και ρωτάει αν υπήρξαν ποτέ άνθρωποι εκεί μέσα.

Αν θέλετε δε να κάνετε τον κόπο να μου αναπτύξετε και τους κανονικούς μετασχηματισμούς θα βρείτε στο πρόσωπό μου έναν ευγνώμονα και συνειδητό ακροατή. Κι αν επιπλέον λύσετε το πρόβλημα των κλειστών χρονικών γραμμών, τότε προσκυνώ σας. Εδώ κρύβεται κάτι, με το οποίο αξίζει να ασχοληθούν οι κορυφαίοι.

Τους εξαιρετικούς μου χαιρετισμούς

Δικός σας Α. Αϊνστάιν».

* Διατριβή με θέμα ”Για τις ασυνεχείς λύσεις του λογισμού των μεταβολών”. Το 1904 παραδίδει τη διατριβή στον καθηγητή Hermann Minkowski, θεμελιωτή της ειδικής θεωρίας της σχετικότητας.

* Υφηγεσία με θέμα ”Ισχυρά μέγιστα και ελάχιστα των απλών ολοκληρωμάτων ” (1905).

* Απόδειξη του θεωρήματος A. Poincare (1919).

* Ενασχόλιση με τα μαθηματικά των πλατωνικών διαλόγων.

* Παρουσίαση στην Πρωσική Ακαδημία Επιστημών της αξιωματικής της Θεωρίας της Σχετικότητας (1924).

* Μαθηματική Ανάλυση της Γεωμετρίας.

* Μαθηματική απεικόνιση στη Θερμοδυναμική.

*Μελέτη της Γεωμετρικής Οπτικής που οδηγεί σε αξιόλογες εφαρμογές.

Το σύστημα τηλεσκοπίων του Palomar (USA) βασίζεται στη θεωρία Καραθεοδωρή.

* Παρουσίαση του θεωρήματός του. Θεώρημα Καραθεοδωρή.

1. Άπαντα μαθηματικά έργα, σε 5 τόμους των 500 σελίδων καθένας που εκδόθηκαν το 1954 στο Μόναχο με την επιμέλεια της Βαυαρικής Ακαδημίας Επιστημών.

2. Λογισμός των Μεταβολών, 400 σελίδων που εκδόθηκε το 1939.

3. Σύμμορφες Απεικονίσεις, 114 σελίδων που εκδόθηκε το 1932.

4. Θεωρία Πραγματικών Συναρτήσεων, 720 σελίδων που εκδόθηκε το 1918.

5. Θεωρία Μιγαδικών Συναρτήσεων μιας Μεταβλητής, σε 2 τόμους των 300 και 200 σελίδων αντίστοιχα που εκδόθηκε το 1950.

6. Γεωμετρική Οπτική , 350 σελίδων που εκδόθηκε το 1932 στη Στουτγκάρδη.

7. Αλγεβρική Θεωρία του Μέτρου Ολοκλήρωσης, 367 σελίδων, έκδοση 1939.

Νοιώθω υπερήφανος ως Έλληνας γιατί ένας ακόμη συμπολίτης μας συνέβαλε αποφασιστικά στην πρόοδο της επιστήμης του, διακρίθηκε σε παγκόσμιο επίπεδο και, δυστυχώς, η πατρίδα του δεν ανακάλυψε τις ικανότητες του και δεν ωφελήθηκε από τα λαμπρά του επιστημονικά (μαθηματικά) προσόντα ενός παιδιού της. Ο Κωνσταντίνος μας έκανε υπερήφανους και έμεινε αθάνατος στην διεθνή επιστημονική κοινότητα με το Θεώρημα Καραθεοδωρή.